Desta vez, Nathan Drake - protagonista do primeiro jogo - não estará buscando respostas sobre seu misterioso ancestral, Sir Francis Drake, em uma ilha paradisíaca. Em vez disso, o herói embarca em uma aventura, que segue os passos de ninguém menos que o explorador Marco Pólo. O seu objetivo é encontrar um valioso item capaz de realizar um desejo ao seu proprietário. Mas Nathan não é o único que está procurando o artefato.

Inimigos serão encontrados por toda a parte, em ambientes que se encontram muito mais variados do que os da versão anterior. Mesmo com a possibilidade de enfrentar seus inimigos com ataques corporais ou usando armas, em alguns momentos, é recomendada total discrição. Graças a um novo recurso, Drake é capaz de passar despercebido por seus oponentes e evitar combates desnecessários que poderiam atrasar seu progresso.